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Die Geschichte klinischer Studien

Die erste bekannte Vergleichsstudie wurde vor rund 250 Jahren auf einem Schiff durchgeführt – mit zwölf Probanden. Heute können Studien bis zu 10.000 Patienten einschließen.

Bereits 1747 führte der schottische Schiffsarzt James Lind eine kontrollierte Vergleichsstudie zur Therapie von Skorbut durch. Er unterteilte zwölf Skorbut-Patienten in zwei Gruppen zu je sechs Patienten, die alle dieselbe Diät erhielten. Eine Gruppe bekam zusätzlich Zitrusfrüchte und wurde rasch gesund. Die Kontrollgruppe erhielt lediglich Meerwasser, das nicht zur Gesundung führte. Daraufhin führte die Britische Marine 1795 die Zitrus-Diät ein.

Statistische Studienauswertung

1834 etabliert der Franzose Pierre-Charles-Alexandre Louis die auf einer exakten Beobachtung beruhende statistische Auswertung. Er untersuchte die Aderlasstherapie bei Patienten mit Lungenentzündung und dokumentierte mathematisch genau die Beziehung zwischen Symptomen, Krankheitsdauer, Todesrate und Zeitpunkt des Aderlasses.

Eine der ersten sogenannten Cross-over-Studien, ein Studiendesign wie es beispielsweise bei der Prüfung von Nachahmerpräparaten (Generika) angewendet wird, publizierte der Brite Caleb Hillier Parry 1786. Er verabreichte zu unterschiedlichen Zeitpunkten den Patienten verschiedene britische und türkische Rhabarbersorten, um den Nutzen des britischen Rhabarbers zu zeigen. Zu dieser Zeit ging man davon aus, dass nur der teurere türkische Rhabarber eine abführende Wirkung hat. Das Ergebnis war eine positive Bewertung des britischen Rhabarbers.

Cross-Over-Studien dienen heute dem Ausschließen von falschen Effekten bei medizinischen Studien. Die Probanden werden in zwei Gruppen aufgeteilt. Gruppe 1 erhält zuerst Therapie A und anschließend Therapie B, Gruppe 2 erhält zuerst die Therapie B und anschließend die Therapie A. Von einem "echten" Unterschied kann man erst dann sprechen, wenn dieser in beiden Gruppen konsistent beobachtet wird.

1863 entlarvte der britische Arzt John Haygarth durch den Einsatz des Placebokonzepts die Methode, Metallstäbe als Therapie gegen eine Reihe von Erkrankungen einzusetzen, als unwirksam. Patienten wurden mit identischem Effekt nicht nur mit den Metallstäben, sondern auch mit Holz, Knochen oder Tabakpfeifen behandelt.

Der Placeboeffekt

1863 und 1865 setzten der Amerikaner Austin Flint und der Brite William Witney Gull dann erstmals unwirksame Placebolösungen ein, um Menschen mit rheumatischem Fieber zu behandeln. Der Placeboeffekt war vergleichbar zum Erfolg der damals gängigen Behandlungsoptionen, woraus eine Nichtwirksamkeit der gängigen Behandlung gefolgert wurde.

Seit den 1940er/1950er Jahren ist aber bekannt, dass Placebo durchaus einen Effekt haben kann. Der amerikanische Anästhesist Henry Beecher verabreichte im Zweiten Weltkrieg Verwundeten wegen des Morphinmangels Kochsalzlösung und beobachtete eine Schmerzlinderung.
Er untersuchte nach dem Krieg den Placeboeffekt systematisch und veröffentlichte 1955 eine bahnbrechende Beschreibung dieses Phänomens. Schon diese frühen Vorläufer der heutigen klinischen Studien zeigen beeindruckend die heute in weiterentwickelter Form gültigen Prinzipien der Kontrollgruppe, des Studiendesigns und der statistischen Auswertung. Das in diesen Beispielen noch nicht verwirklichte Konzept der Randomisierung schlug der flämische Arzt Johan Baptista bereits 1662 vor. Er regte an, die Zuordnung von mehreren Hundert Patienten in Behandlungsgruppen durch Lose vorzunehmen.

1854 setzte der Brite Thomas Graham Balfour während der Scharlachepidemie dieses Konzept bei der prophylaktischen Behandlung von 151 Jungen mit Belladonna (Atropin) ein. Er stellte damals auch schon fest, dass man bei nur zwei Erkrankungsfällen nicht genug Aussagekraft aus der Studie erreichen könne. Er erkannte, dass die Anzahl der Ereignisse (hier Erkrankungen) hoch genug sein muss, um eine Aussage aus einer Studie zu ziehen. Ansonsten entstehen leicht sogenannte Typ II-Fehler, also falsch negative Ergebnisse. Falsch negativ bedeutet, dass man beispielsweise eine vorhandene Wirksamkeit "übersieht". Das vermeidet man durch ein sorgfältig geplantes Studiendesign, hier z. B. durch höhere Patientenzahlen, oder durch die Auswahl besonderer Patientenprofile, z. B. Risikogruppen.

 

Moderne klinische Studien

Eine der ersten Doppelblindstudien war die 1926-1931 durchgeführte Michigan-Tuberkulosestudie von James Burns Amberson. Er randomisierte je zwölf Patienten durch Münzwurf in zwei Gruppen. Eine Gruppe erhielt Sanocrysin-Injektionen, die andere destilliertes Wasser. Die Gruppenzuordnung war nur zwei Ärzten und der Studienleitung bekannt.

Das Konzept der beidseitigen Verblindung (weder Arzt noch Patient kennen die Gruppeneinteilung), das eine bewusste oder unbewusste Ungleichbehandlung durch die Ärzte und damit eine Verzerrung des Ergebnisses zu vermeiden sucht, setzte schon der deutsche Arzt Adolf Bingel zwischen 1911 und 1914 bei einer Studie mit einem Diphterie-Antitoxin ein. Er stellte dazu eigens eine Placebopräparation aus Pferdeserum her, die nicht vom Wirkstoff zu unterscheiden war.

Im Jahr 1931 rief dann das britische Medical Research Council das Therapeutic Trials Committee ins Leben – der Beginn der systematischen Optimierung klinischer Studien. Dies führte zu den ersten multizentrischen (in mehreren Kliniken gleichzeitig durchgeführten) randomisierten kontrollierten doppelt blinden klinischen Studien. 1944 wurde eine an über 1.000 britischen Fabrikarbeitern durchgeführte Studie des Erkältungsmittels Patulin veröffentlicht. 1948 folgte dann die Publikation einer Untersuchung des Streptomycins als Therapie gegen Tuberkulose. Seither gilt der britische Statistiker Austin Bradford Hill als Begründer dieses Studiendesigns.

Evidenzbasierte Studien

Heute unterliegt die evidenzbasierte Medizin hohen Ansprüchen und Regularien. So setzen bestimmte Studien eine Teilnahme von 10.000 Patienten und mehr sowie ein sehr komplexes Studienprotokoll voraus, um zu statistisch verwertbaren Aussagen zu kommen. Nach ethischen Grundsätzen wird genau geprüft, und die Koordination sehr aufwendig geplanter Studien werden durch die "gute klinische Praxis" (good clinical practice GCP) geregelt. So stellt die Durchführung klinischer Studien mittlerweile eine eigene medizinische Disziplin dar, deren Entwicklung sicher noch lange nicht zu Ende ist.

Zwischen der ersten Vergleichsstudie Mitte des 18. Jahrhunderts und den Studien der modernen Forschung liegt ein langer Weg. Eine Gemeinsamkeit ist jedoch der Vergleich mit einer Placebogruppe.


Quellen:

  • P. Kleist, C. Zerobin Kleist. Eine kurze Geschichte der klinischen Studie. Meilensteine evidenzbasierter Arzneimittelprüfungen.

  • Schweizerische Ärztezeitung / Bulletin des médecins suisses / Bollettino dei medici svizzeri 2005; 86, Nr 44: 2475-2482.


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