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Teil 2: Klinische Studien – ein komplexes Feld

Im ersten Teil dieser Artikelreihe haben wir Ihnen einen Überblick über einige Möglichkeiten zur Identifikation neuer Wirkstoffe gegeben. Im Folgenden finden Sie einen Überblick über die verschiedenen Phasen der Arzneimittelprüfung und den Ablauf klinischer Studien.

"Eine klinische Studie vergleicht prospektiv die Wirkung und den Wert einer (oder mehrerer) Intervention(-en) gegen eine Kontrolle an Menschen" – so eine Definition klinischer Studien. Mit einer prospektiven Studie wird eine zuvor gestellte Annahme überprüft, z. B. ob ein Medikament wirksam ist. Als "Intervention" werden aber nicht nur neue medikamentöse Therapien in klinischen Studien getestet, sondern auch Diagnoseverfahren, nichtmedikamentöse Therapieansätze oder prophylaktische Verfahren. Beispiele sind Psychotherapien, chirurgische Eingriffe oder das Messen von Blutzuckerwerten während einer Insulintherapie.

Für die Einführung neuer Medikamente und für Therapie-Optimierungsstudien gelten strenge gesetzliche Regeln: Neben der wissenschaftlichen Qualität wird insbesondere auch die ethische Qualität der Studien beurteilt. Die für die meisten deutschen Studien zugrundegelegten Kriterien sind in der Deklaration von Helsinki des Weltärztebundes, dem Arzneimittelgesetz, dem Datenschutzgesetz und der ICH-Richtlinie zur Good Clinical Practice niedergeschrieben.

Natürlich gibt es eine ganze Reihe weiterer medizinischer Studien, bei denen es nicht um Neuentwicklungen geht, wie beispielsweise epidemiologische Studien oder Bioäquivalenzstudien bei der Einführung von Nachahmerpräparaten (Generika). Hier möchten wir uns zunächst auf die klinischen Arzneimittelprüfungen neuer Wirkstoffe konzentrieren.

 

Phasen der Arzneimittelprüfung

Wenn man heute Meldungen aus der klinischen Forschung über neue Wirkstoffe als Hoffnungsträger liest, so stammen die Daten meist aus Zwischenauswertungen der mehrjährigen Phase III-Studien. Das heißt, die mögliche Zulassung der Medikamente ist oft erst einige Jahre später zu erwarten, und es besteht weiterhin eine nicht geringe Gefahr, dass Nebenwirkungen entdeckt werden, die im schlimmsten Fall zum Abbruch der Entwicklung führen.

Die klinische Prüfung von Arzneimitteln wird in fünf Phasen eingeteilt:

  • Präklinische Studien, Dauer ca. 5–10 Jahre, Erfolgsaussicht zu Beginn < 1% Labor, Tierversuche, Rezepturentwicklung und Stabilität (= galenische Entwicklung)

  • Phase I, Dauer meist mehrere Wochen bis Monate, 20–80 normalerweise gesunde Probanden, erste Anwendung am (gesunden) Menschen mit sehr wenigen Probanden oder Patienten, Ermittlung von Wirkung und Verträglichkeit, Testen eines weiten Dosisbereichs und pharmakologische Forschung

  • Phase II, Dauer ca. Wochen bis Monate, 100–300 Patienten, mehrere Vergleichsgruppen, Dosisfindung, Wirkung und Verträglichkeit bei Patienten

  • Phase III, Dauer meist mehrere Monate bis Jahre, 1.000–3.000 Patienten (je nach Indikation aber auch weniger oder mehr), umfangreiche randomisierte kontrollierte klinische Studien zum Nachweis von Wirksamkeit und Sicherheit bezüglich häufiger Nebenwirkungen, meist mehrere aufeinander aufbauende und einander ergänzende Studien

  • Phase IV, ständig nach Zulassung, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit werden unter Routinebedingungen getestet, Erkennen seltener Nebenwirkungen

Ablauf klinischer Studien

Wie verläuft nun eine klinische Studie, und welches sind die entscheidenden Schritte? Klinische Studien werden in der Regel prospektiv, also vorausschauend durchgeführt. Das bedeutet, dass alle Schritte, einschließlich der Auswertungszeitpunkte, Patientenprofile (sogenannte Einschlusskriterien), aller diagnostischer und therapeutischer Vorgehensweisen etc. vorher in einem Studienprotokoll, das normalerweise viele Hundert Seiten umfasst, festgelegt werden.

Werden nach Ablauf der Studie Beobachtungen ausgewertet, die nicht im Studienprotokoll vorgesehen waren, so wird dies als retrospektiv bezeichnet (Fall-Kontroll-Studien sind retrospektive klinische Beobachtungen von Stichproben). Diese Daten müssen dann in einer weiteren prospektiven Studie untersucht werden, damit sie für Zulassungen und Behandlungsempfehlungen angenommen werden können. So können beispielsweise MRT-Bilder nicht nachträglich in die Auswertung einer Studie integriert werden, wenn dies nicht vorher als Auswahlkriterium definiert wurde. Klinische Ereignisse werden im Studienprotokoll vorab als sogenannte Endpunkte der Studie definiert. Anhand dieser Endpunkte, wie z. B. die Überlebensrate oder das Risiko eines Rückfalls, kann festgestellt werden, ob die angewandten Maßnahmen erfolgreich waren. Je nach Wichtigkeit und Erwartung der Ergebnisse werden primäre und sekundäre Endpunkte unterschieden.

Klinische Studien werden kontrolliert durchgeführt, das bedeutet, dass die Wirkung des neuen Wirkstoffs mit einer Scheintherapie (Placebo) oder möglicherweise auch mit einer etablierten und wirksamen Standardtherapie verglichen wird. Die wissenschaftlich hochwertigsten Studien werden dabei doppelt blind durchgeführt, das bedeutet, dass weder Arzt noch Patient wissen, welche Therapie sie verabreichen bzw. erhalten.

Die penible Planung des Studienprotokolls ermöglicht nun eine zufällige Zuordnung aller Patienten zu einer Behandlungsgruppe (Placebo oder Wirkstoff), dieser Vorgang nennt sich Randomisierung. Nur so ist es sehr wahrscheinlich, dass die Patientenprofile in den Behandlungsgruppen im Mittel weitestgehend identisch sind. Diese Patientenprofile werden als Baseline-Charakteristika bezeichnet. Diese werden zuvor bestimmt, je nachdem, was in der Studie untersucht werden soll, bspw. das Alter bzw. Altersspektrum, Geschlecht, zusätzliche Erkrankungen, Erkrankungsdauer und Medikamente, die neben der Studienmedikation eingenommen werden. Das ist wichtig, damit später in allen Behandlungsgruppen die Patienten im Durchschnitt die gleichen Profile aufweisen. Bestehen schon Unterschiede in den Baseline-Charakteristika zwischen den Behandlungsgruppen, dann könnten Unterschiede in der Wirksamkeit darauf – und nicht auf den untersuchten Wirkstoff – zurückzuführen sein

 

Studienauswertung

Die Auswertung, die ebenfalls im Studienprotokoll festgeschrieben ist, erfolgt mit Hilfe von komplizierten statistischen Verfahren. Voraussetzung dafür ist, dass beide Behandlungsgruppen eine möglichst ähnliche Zusammensetzung von Patienten und Patientenprofilen enthalten. Dies ist in der Realität natürlich nie 100%ig zu gewährleisten, denn Menschen sind schließlich Individuen.

Dadurch erhält man – statistisch gesehen – eine große Sicherheit und signifikante Ergebnisse. Vereinfacht bedeutet Signifikanz, dass mit einer hohen Wahrscheinlichkeit (meist als 95%ig angegeben) das beobachtete Ereignis (z. B. Therapieerfolg = erreichter Endpunkt) nicht zufällig ist und damit wahrscheinlich der Behandlung zuzuschreiben ist. Man kann mit einem Signifikanztest eine Irrtumswahrscheinlichkeit (meist 5 %) berechnen, nie aber einen Irrtum ausschließen. Das bedeutet, dass auch statistisch signifikante Beobachtungen zufällig sein können und gar nicht auf die Behandlung zurückzuführen sind. Stellt sich bei der statistischen Auswertung heraus, dass die Ergebnisse statistisch nicht signifikant sind, heißt das nicht unbedingt, dass der untersuchte Wirkstoff keine Wirksamkeit besitzt. So können Unzulänglichkeiten im Studienprotokoll, beispielsweise eine zu kurze Beobachtungsdauer oder zu kleine Patientenzahlen, dazu führen, dass ein Behandlungseffekt nicht erkannt wird. Prinzipiell ist eine statistische Signifikanz nicht mit der klinischen Relevanz zu verwechseln.

Dies sind also in aller Kürze die wichtigsten Hintergründe zu klinischen Prüfungen. Aber wie sagt man doch so schön: "Grau ist alle Theorie". Die hier vorgestellten Konzepte und Prinzipien sind aber viel einfacher zu verstehen, wenn man sich einmal einen Abriss der Geschichte klinischer Prüfungen anschaut. Diese finden Sie hier.

Um ein Medikament auf seine Wirksamkeit zu überprüfen, werden umfangreiche Studien veranlasst. Dazu gibt es klar festgelegte Regeln. Im Praxistest erhält eine Hälfte der Patienten eine Vergleichssubstanz, die u. U. auch ein Placebo sein kann, die andere ein Medikament mit dem zu testenden Wirkstoff. Weder Arzt noch Patient wissen, wer welche Therapie erhält (doppelt blinde Studie).


Quellen:

  • Schumacher M, Schulgen G, 2006: Methodik klinischer Studien:

  • Methodische Grundlagen der Planung, Durchführung und Auswertung. 2. Aufl. Springer, Berlin.


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